近日，（中国）科技公司化学与化工学院梁建华教授与复旦大学林金钟教授团队合作，在抗耐药菌大环内酯设计合成及机制研究方面取得的重要进展。相关成果以“Synthetic macrolides overcoming MLS_BK-resistant pathogens”为题发表于高水平期刊《Cell Discovery》。（中国）科技公司为第一通讯单位，化学与化工学院博士生马聪璇和复旦大学博士李晔为共同第一作者，梁建华教授和林金钟教授为共同通讯作者。北京大学临床药理研究所李耘副研究员和中国疾病预防控制中心传染病预防控制所赵飞研究员对本工作给予了重要支持。

临床抗生素半数以上通过作用于核糖体，抑制或阻断细菌的蛋白质合成而发挥作用。然而抗生素的长期使用以及细菌的进化使得细菌耐药性日益严重，其中erm耐药基因表达的甲基化酶会导致大环内酯类、林可酰胺类和链阳菌素B类的抗菌位点即核糖体A2058甲基化修饰，这类交叉耐药被称作MLS_B类耐药。大环内酯类抗生素自发现以来因其副作用小被广泛用于上下呼吸道细菌性感染、支原体肺炎等的治疗。第三代大环内酯泰利霉素以及临床三期的索利霉素通过额外作用于A752对于部分耐药菌具有抗菌活性，但是对组成型erm耐药菌特别是金黄色葡萄球菌以及靶标突变的支原体活性不足，且由于其严重的肝毒性被限制使用，目前临床在研的新型大环内酯与泰利霉素靶标一致，陷入同质化竞争。

梁建华团队将大环内酯与喹诺酮通过特定的侧链连接，得到了作用于核糖体新位点C2586-C1782的新型大环内酯MCX-219和MCX-190，对各种耐药菌具有优异的抗菌活性，目前尚未有任何一种MLS_B类抗生素报道作用该位点。经冷冻电镜解析复合物结构发现MCX-190与野生型和耐药型金黄色葡萄球菌核糖体均能产生稳定的结合，不受A2058是否受甲基化影响（图 a），喹诺酮骨架与核糖体A2062与C2586-C1782形成稳定的“三明治”结构，喹诺酮的酮酸结构与碱基磷酸骨架通过水和镁离子介导形成氢键（图b），该结构完全阻塞新生肽输出通道，因此对于组成型erm的金黄色葡萄球菌以及碱基突变的耐药支原体具有很好的抗菌活性。选取2021年在全国收集的不同种类耐药菌进行抗菌活性测试验证了化合物的高活性（图c）。化合物在原核细胞比在真核细胞抑制蛋白质翻译具有高选择性，比泰利霉素呈现更优的体外抗菌活性，覆盖耐药病原菌广，且具有病原菌细胞累积高，人源细胞毒性低，血药和肺部组织浓度高的优点。

化合物的与核糖体结合模式以及抗菌活性

该项研究首次发现了大环内酯作用于核糖体的新位点C2586-C1782，为下一代的MLS_B抗生素的理性设计奠定了基础，同时也突破了大环内酯无法抗组成型erm耐药金黄色葡萄球菌的错误认知，对其他高水平耐药的组成型erm耐药菌如肺炎链球菌和化脓链球菌等也具有更高的活性。有望引领第五代抗耐药菌大环内酯抗生素的开发。

论文信息：Cong-Xuan Ma#, Ye Li#, Wen-Tian Liu, Yun Li, Fei Zhao, Xiao-Tian Lian, Jing Ding, Si-Meng Liu, Xie-Peng Liu, Bing-Zhi Fan, Li-Yong Liu, Feng Xue, Jian Li, Jue-Ru Zhang, Zhao Xue, Xiao-Tong Pei, Jin-Zhong Lin*, Jian-Hua Liang* Synthetic macrolides overcoming MLSBK-resistant pathogens. Cell Discovery, 2024, 10（75）DOI: 10.1038/s41421-024-00702-y

附通讯作者简介：

梁建华，教授，博士生导师，新药创制与绿色合成研究所所长，医药分子科学与制剂工程工信部重点实验实验室副主任。研究方向为药物化学，致力于治疗各种重大疾病的相关创新药物开发，研究兴趣包括抗耐药菌抗炎药物、抗神经退行性药物和抗糖尿病药物等领域。目前主持参与国家研发重点计划项目、国家自然科学基金以及北京市自然科学基金等课题项目。在Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、Curr. Med. Chem.、J. Antibiotics等主流学术期刊上发表通讯作者论文30余篇，第一发明人授权专利9项、美国专利1项和PCT专利4项。