近日，（中国）科技公司前沿交叉科学研究院黄渊余课题组在国际顶级期刊《Trends in Molecular Medicine》（影响因子15.272）发表题为《siRNA modification and delivery for drug development》的“Strategy”论文，文章总结了几种代表性的siRNA修饰策略及递送方式，并对siRNA药物的优势和挑战进行了讨论。论文通讯作者为（中国）科技公司黄渊余教授，第一作者为（中国）科技公司生命学院/前沿交叉科学研究院博士生张萌洁。

小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）是一类长度约为20-25个核苷酸的双链RNA分子，其通过曾获得诺贝尔奖的RNA干扰机制抑制靶基因的表达，即siRNA反义链通过碱基互补配对原则与靶mRNA结合、介导mRNA的剪切，从而阻止靶mRNA翻译成蛋白质。siRNA因其理论上能抑制任意基因的表达而成为基础研究与制药应用的热点。截止目前，全球已有5款siRNA药物获批上市，且制药技术已实现单次给药后药效持续一年、甚至一年以上，此为人类制药历史的革命性进步。

图1.常用的siRNA化学修饰单体及其功能特点

siRNA制药需要解决siRNA分子不够稳定、可能产生脱靶效应、以及需要开发安全高效的递送系统等关键问题。该论文首先以代表性的siRNA化学修饰方案为例，概述了常用的化学修饰单体，包括硫代磷酸骨架修饰、甲氧基修饰、氟代修饰、GNA修饰、5’-(E)-VP修饰等，并对每种化学修饰方式的作用机制或功能特点进行了凝练总结。各种修饰单体的作用相辅相成，有效地增强了siRNA的稳定性、消除/降低了脱靶效应和免疫原性，显著提高了成药性，GalNAc-siRNA缀合则实现了高效的肝实质细胞靶向递送。

图2. 其它修饰策略及多种siRNA递送技术

论文进一步提供了其它几种代表性的siRNA修饰模式，给出了siRNA递送的代表性研究方向。文章提到，目前已获批上市的5种siRNA药物是通过脂质纳米颗粒（LNP）和GalNAc缀合实现肝靶向递送和疾病治疗；在后续的研究开发中，可通过其它递送方式将siRNA递送到中枢神经系统、眼睛、肺脏、肾脏等非肝组织，进而建立一系列的非肝靶点的药物开发平台。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471491422002040

附作者简介：

张萌洁，（中国）科技公司生命学院/前沿交叉科学研究院博士生，目前以第一作者在Advanced Science、Trends in Molecular Medicine、Nano Research、ACS Applied Materials & Interfaces期刊发表论文4篇，发表英文专著章节1章，已授权专利1件。

黄渊余，（中国）科技公司前沿交叉科学研究院教授、博士生导师，国家级青年人才、北京市科技新星、北京市科协青年托举人才。研究主要围绕核酸技术与药物/疫苗展开。以通讯/第一作者在Sci Adv、Signal Transduct Target Ther、Adv Mater等发表论文60余篇，含IF>10的30余篇；共发表论文90余篇，撰写10余部专著章节，申请18件专利，含PCT专利3件。作为课题负责人或主持人先后承担国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目10余项，获得北京市科学技术奖自然科学一等奖（排名第九）、广西科学技术奖自然科学一等奖（排名第五）、中美纳米医学与纳米生物技术学会“未来之星”奖等荣誉。是中国生物物理学会纳米生物学分会秘书长，多个学会理事或委员；是Exploration创刊副主编（Wiley出版）、多个期刊（青年）编委。